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人體微生物群（microbiome）是我們體內(nèi)和體表大量微生物的集合，對(duì)人類(lèi)健康和疾病有著深遠(yuǎn)的影響。尤其是人體腸道菌群，這里蘊(yùn)藏著最密集的微生物，不僅分解營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)釋放對(duì)我們生存至關(guān)重要的分子，而且是許多疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素，包括感染、炎癥性腸病、癌癥、代謝性疾病、自身免疫性疾病和神經(jīng)精神病。

我們所了解的人類(lèi)微生物群相互作用，大部分是基于疾病狀態(tài)和糞便樣本中細(xì)菌DNA的相關(guān)研究，即使用基因組或元基因組分析。這是因?yàn)椋隗w外研究微生物群和人體腸道組織之間的相互作用是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)，其中很大一部分原因是共生細(xì)菌在培養(yǎng)皿中只需一天就會(huì)因過(guò)度生長(zhǎng)而殺死人體細(xì)胞。另外，腸道中的許多共生微生物是厭氧的，因此它們需要極低的氧氣條件才能生長(zhǎng)，而這種條件會(huì)傷害人體細(xì)胞。

哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所的一個(gè)研究小組，由該研究所的創(chuàng)始主任Donald Ingber領(lǐng)導(dǎo)，利用“器官芯片”（Organic-on-a-Chip）微流體培養(yǎng)技術(shù)，開(kāi)發(fā)了一種解決這一問(wèn)題的方法。他的研究小組現(xiàn)在能夠在人體腸道芯片中培養(yǎng)穩(wěn)定的復(fù)雜人體微生物群，該芯片與血管化的人體腸道上皮直接接觸至少5天，他們建立的氧氣梯度，在維持腸道缺氧條件的同時(shí)可以為被共生細(xì)菌感染的內(nèi)皮和上皮提供高水平的氧氣。 “厭氧腸芯片”在數(shù)天內(nèi)穩(wěn)定地保持著與人類(lèi)糞便相似的微生物多樣性，以及由人類(lèi)腸道組織形成的保護(hù)性生理屏障。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Nature Biomedical Engineering》上。

“過(guò)去十年來(lái)，醫(yī)學(xué)界的主要范式轉(zhuǎn)變是認(rèn)識(shí)到微生物群在健康和疾病中所起的巨大作用。這種新的厭氧腸芯片技術(shù)提供了一種在體外高度控制條件下研究細(xì)胞和分子水平上與臨床相關(guān)的人類(lèi)宿主微生物群相互作用的方法，”Ingber博士說(shuō)，他還是哈佛醫(yī)學(xué)院（HMS）的血管生物學(xué)教授。“通過(guò)直接接觸微生物群和分化的腸道組織，該方法可用于發(fā)現(xiàn)特定的微生物或其代謝產(chǎn)物，這些微生物或其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致疾病或有助于預(yù)防這些疾病，并且由于我們使用患者分離細(xì)胞，該方法也可用于個(gè)性化藥物。”

“早期的組織培養(yǎng)系統(tǒng)旨在重現(xiàn)人體微生物群與體外腸上皮細(xì)胞之間的相互作用，但由于它們不能在直接接觸的情況下培養(yǎng)這兩種成分，也不能模擬腸道中對(duì)厭氧菌生存至關(guān)重要的低氧濃度，因此它們的有效性受到限制。”******作者Sasan Jalili-Firoozinezhad說(shuō)，他是Wyss研究所Ingber團(tuán)隊(duì)的研究生，也是葡萄牙里斯本大學(xué)Joaquim Cabral教授的博士生。“更復(fù)雜的事情是：沿著小腸向結(jié)腸移動(dòng)，氧含量不斷下降，這也改變了局部微生物群的組成。”

厭氧腸芯片含有兩個(gè)由多孔膜分離的平行微通道的腸芯片。在上消化道膜的頂部生長(zhǎng)人腸上皮細(xì)胞，在下消化道膜的對(duì)面生長(zhǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞。用于排列這些腸芯片的腸細(xì)胞要么來(lái)自細(xì)胞系，要么來(lái)自人類(lèi)回腸活檢，并通過(guò)一個(gè)中間的有機(jī)步驟擴(kuò)增，在這個(gè)步驟中，它們形成微小的球形腸組織結(jié)構(gòu)，在放入芯片中培養(yǎng)之前這些結(jié)構(gòu)被分解成碎片。

為了適應(yīng)完整的微生物群，研究小組將腸道芯片放入一個(gè)定制的厭氧室中，這樣就可以大大降低上腸道上皮細(xì)胞通道中的氧濃度，同時(shí)保持下內(nèi)皮細(xì)胞通道的正常氧濃度。

“我們?cè)趦蓚€(gè)通道中制造了氧梯度，這兩個(gè)通道允許腸上皮通過(guò)多孔膜擴(kuò)散獲得氧氣支持，”合著者Elizabeth Calamari說(shuō)，她與合著者Richard Novak博士一起設(shè)計(jì)了該設(shè)備。“我們?cè)谀c芯片上安裝了光學(xué)傳感器，可以實(shí)時(shí)報(bào)告兩個(gè)通道中的局部氧氣濃度，而不會(huì)干擾氧氣梯度。”

復(fù)雜的腸道微生物群樣本來(lái)自健康的人類(lèi)糞便，穩(wěn)定培養(yǎng)在無(wú)菌（gnotobiotic）小鼠中，或從嬰兒糞便中新鮮分離，然后注入位于上部的上皮通道，在那里它們直接接觸由下層腸腺上皮細(xì)胞自然分泌的粘液層。更重要的是，共生菌群在低氧條件下生長(zhǎng)時(shí)的多樣性維持了在人體腸道中觀(guān)察到的豐富性。“我們通過(guò)基因組分析發(fā)現(xiàn)，我們可以培養(yǎng)超過(guò)200種不同的細(xì)菌群數(shù)天，其豐度和專(zhuān)性厭氧細(xì)菌的比率與在人類(lèi)糞便中觀(guān)察到的相似。重要的是，完整的微生物群進(jìn)一步增強(qiáng)了腸上皮的屏障功能，其細(xì)胞提供緊密的密封并產(chǎn)生保護(hù)性粘液層，這是腸道健康的重要前提。”

能夠在體外連續(xù)數(shù)天觀(guān)察與人體腸道組織直接接觸的完整人體微生物群的組成和變化，為個(gè)性化藥物和藥物測(cè)試提供了機(jī)會(huì)。“我們可以從同一個(gè)人身上培養(yǎng)特定區(qū)域的腸道組織和微生物群，以發(fā)現(xiàn)引起對(duì)特定致病性、炎癥性和系統(tǒng)性疾病的敏感性或耐受性的關(guān)聯(lián)，”共同******作者Francesca Gazzaniga博士說(shuō)，他是Ingber小組和共同作者Dennis Kasper教授的博士后研究員。“利用厭氧腸芯片，我們還可以在將藥物給人之前測(cè)試藥物對(duì)人體微生物群的直接影響。”